De minuscules cercles d’ADN sont les principaux moteurs du cancer

De minuscules cercles d’ADN abritent des oncogènes associés au cancer et des gènes immunomodulateurs favorisant le développement du cancer. Ils surviennent lors de la transformation du pré-cancer en cancer, selon l’équipe dirigée par Stanford Medicine.

Selon une étude internationale menée par des chercheurs de Stanford Medicine, de minuscules cercles d’ADN qui défient les lois acceptées de la génétique sont les principaux moteurs de la formation du cancer.

Les cercles appelés ADN extrachromosomique ou ecDNA abritent souvent des gènes associés au cancer appelés oncogènes. Parce qu’ils peuvent exister en grand nombre dans une cellule, ils délivrent un signal de croissance surchargé qui peut annuler la programmation naturelle d’une cellule. Les chercheurs ont découvert qu’ils contiennent également des gènes susceptibles d’atténuer la réponse du système immunitaire au cancer naissant.

Des recherches antérieures avaient suggéré que les cercles, qui sont répandus dans les cancers humains mais rarement trouvés dans les cellules saines, surviennent principalement dans les tumeurs avancées, car les cellules anormales bâclent de plus en plus les étapes complexes nécessaires pour copier leur ADN avant chaque division cellulaire.

Mais la nouvelle étude montre que les cercles roly-poly peuvent être trouvés même dans les cellules précancéreuses – et leur présence déclenche une transformation cancéreuse. Les chercheurs pensent que le blocage de leur formation, ou de leur effet sur les cellules qui les portent, pourrait empêcher les cancers de se développer.

« Cette étude a de profondes implications pour notre compréhension de l’ecDNA dans le développement tumoral », a déclaré le professeur de pathologie Paul MichelMD. « Cela montre la puissance et la diversité de l’ecDNA en tant que processus fondamental dans le cancer. Cela a des implications pour le diagnostic précoce des précancers qui mettent les patients à risque, et cela met en évidence le potentiel d’une intervention plus précoce à mesure que les traitements sont développés.

Mischel est l’un des six auteurs principaux du recherchequi a été publié dans Nature. Howard ChangMD, PhD, professeur de génétique et Virginia and DK Ludwig Professor in Cancer Research, est également un auteur principal.

Parmi les autres auteurs principaux figurent le scientifique principal Thomas Paulson, PhD, du Fred Hutchison Cancer Center de Seattle; professeur adjoint de pédiatrie Sihan Wu, PhD, professeur adjoint au Children’s Medical Center Research Institute de l’Université du Texas Southwestern Medical Center; professeur d’informatique et d’ingénierie Vineet Bafna, PhD, de l’UC San Diego ; et professeur de prévention du cancer et directeur de l’Early Cancer Institute Rebecca Fitzgerald, MD, de l’Université de Cambridge.

« Les personnes ayant un ecDNA dans leurs cellules précancéreuses sont 20 à 30 fois plus susceptibles que les autres de développer un cancer », a déclaré Chang.

« C’est une augmentation énorme, et cela signifie que nous devons vraiment y prêter attention. Parce que nous avons également découvert que certains ecDNA portent des gènes qui affectent le système immunitaire, cela suggère qu’ils peuvent également favoriser une évasion immunitaire précoce.

Un grand défi

Déchiffrer le rôle de l’ecDNA dans le cancer était l’un des quatre grands défis du cancer décernés par le National Cancer Institute et Cancer Research UK en 2022. Le programme des grands défis a été lancé pour rassembler des chercheurs du monde entier pour aborder des sujets de recherche complexes trop intimidants pour un groupe. .

Mischel a reçu 25 millions de dollars pour diriger une équipe de chercheurs internationaux afin d’en savoir plus sur les cercles. Mais ils ont d’abord dû abandonner certains principes génétiques clés qui ont guidé le domaine pendant près de 200 ans.

« Quand on pense à la façon dont une tumeur évolue chez un patient et en réponse au traitement, on pense aux arbres de vie ramifiés proposés par Charles Darwin », a déclaré Mischel.

« Cette idée est si puissante que les chercheurs séquencent souvent l’ADN de plusieurs parties d’une tumeur et dessinent ces arbres pour en savoir plus sur son évolution. Si une mutation est présente au niveau du tronc de l’arbre et dans toutes ses branches, nous supposons qu’il s’agit d’un événement moteur clé dans la formation de la tumeur ; si ce n’est que dans certaines branches, nous supposons que cela s’est produit plus tard dans le développement de la tumeur et peut ne pas être une bonne cible pour le développement de médicaments.

Mais ces hypothèses reposent sur l’idée que tout l’ADN d’une tumeur est soigneusement contenu sur les chromosomes, qui sont répartis de manière égale entre les cellules filles chaque fois qu’une cellule cancéreuse se divise – garantissant que chaque nouvelle cellule reçoit une, et une seule, copie de chaque chromosome.

En revanche, les minuscules cercles d’ecDNA tourbillonnent dans une cellule en division comme des bulles entourant un drain de baignoire et sont répartis bon gré mal gré entre les nouvelles cellules filles. On peut obtenir presque tous les cercles ; l’autre, presque aucune. Au fur et à mesure que les générations s’accumulent, l’arbre évolutif privilégié par Darwin commence à paraître décidément étrange, avec l’apparition de cellules porteuses d’ADNec parsemées parmi les branches comme des lumières de Noël accrochées au hasard.

« Certains chercheurs ont examiné les arbres évolutifs et ont décidé que, parce que vous le voyez ici, mais pas là, il doit être que la formation d’ecDNA est un événement tardif et n’est probablement pas importante lors de l’examen des traitements », a déclaré Mischel. « Notre équipe a pensé que cette interprétation était erronée. »

Identifier une raison

Pour aller au fond des petits cercles, Mischel, Chang et leurs collaborateurs se sont tournés vers un exemple spécifique de développement du cancer – les personnes atteintes d’une maladie connue sous le nom d’œsophage de Barrett, qui survient lorsque les cellules qui tapissent la partie inférieure de l’œsophage sont endommagées par l’acide reflux et ressemblent davantage à des cellules tapissant l’intestin qu’à du tissu œsophagien sain.

Environ 1 % de ces personnes développent un cancer de l’œsophage, qui est difficile à traiter et dont le taux de mortalité est élevé. Parce que le résultat est si médiocre, les personnes atteintes de l’œsophage de Barrett sont régulièrement surveillées avec des endoscopies et des biopsies du tissu anormal. En raison de ces biopsies fréquentes, les chercheurs ont eu accès à des échantillons de tissus prélevés avant et après le développement des cancers.

Les chercheurs ont évalué la prévalence de l’ecDNA et identifié les gènes qu’ils transportaient dans des biopsies de près de 300 personnes atteintes de l’œsophage de Barrett ou d’un cancer de l’œsophage traités à l’Université de Cambridge ou au Fred Hutchison Cancer Center de Seattle, où des patients individuels ont été étudiés au fur et à mesure que le cancer se développait. .

Ils ont constaté que la prévalence de l’ecDNA est passée de 24 % à 43 % dans le cancer de l’œsophage au stade précoce par rapport au stade avancé, indiquant la formation continue des cercles d’ADN au cours de la progression du cancer. Plus révélateur, ils ont découvert que 33 % des personnes atteintes de l’œsophage de Barrett qui ont développé un cancer de l’œsophage avaient un ecDNA dans leurs cellules précancéreuses.

En revanche, seule une personne sur 40 qui n’a pas développé de cancer avait des cellules avec ecDNA, et cette personne est décédée pour une autre cause.

« Les conclusions étaient remarquables », a déclaré Mischel. « Nous voyons que l’ecDNA peut apparaître dans ces cellules précancéreuses, et que s’il s’y trouve, le patient va avoir un cancer. Nous avons également vu la formation continue d’ecDNA au fur et à mesure que le cancer progresse, indiquant qu’il est avantageux pour la croissance du cancer. Enfin, nous avons vu que l’ecDNA peut contenir des gènes immunomodulateurs en plus des oncogènes.

« Si un gène est porté sur l’ecDNA, il est très probable qu’il soit important pour le cancer », a déclaré Chang. « Ces cercles ne nous donnent pas seulement de nouvelles cibles pour le diagnostic du cancer et le développement de médicaments ; ils nous enseignent également ce qui est important pour la croissance tumorale.

Que regarder ensuite

Les chercheurs prévoient d’explorer davantage la façon dont les ecDNA apparaissent dans les cellules cancéreuses et comment ils fonctionnent ensemble pour fabriquer des protéines qui stimulent la croissance des cellules cancéreuses.

Ils ont vu que les cancers avec ecDNA étaient susceptibles d’avoir également des mutations dans une protéine appelée p53. Parfois appelée « la gardienne du génome », la p53 interrompt temporairement le cycle cellulaire pour permettre aux cellules de réparer les dommages ou les mutations de leur ADN avant de commencer à se diviser.

« Nous voulons en savoir plus sur le paysage de l’ecDNA dans les précancers et les risques qu’il confère », a déclaré Mischel.

« Nous voulons également savoir si nous pouvons arrêter sa formation ou son activité ; comment améliorer notre capacité à détecter leur présence ; comment ils affectent le système immunitaire; et s’il existe des opportunités pour de nouvelles thérapies novatrices. Il reste encore beaucoup à apprendre et notre équipe est ravie de s’attaquer à tous ces problèmes. Mais ce que nous savons avec certitude, c’est que ces minuscules cercles d’ADN sont très importants dans le cancer.

Source: Université de Stanford