La maladie d’Alzheimer est un trouble cérébral progressif qui affecte la mémoire, la pensée et le comportement. C’est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées et se caractérise par la perte de cellules cérébrales et le rétrécissement du tissu cérébral. Selon l’Organisation mondiale de la santé, la maladie d’Alzheimer touche environ 50 millions de personnes dans le monde, et ce nombre devrait tripler d’ici 2050.
Des chercheurs du Centre allemand pour les maladies neurodégénératives (DZNE) ont découvert que la protéine médine co-agrège avec l’amyloïde-β dans les vaisseaux sanguins du cerveau de Les malades d’Alzheimer. Leurs découvertes ont été récemment publiées dans la prestigieuse revue La nature.
« Medin est connue depuis plus de 20 ans, mais son influence sur les maladies était auparavant sous-estimée. Nous avons pu montrer que les modifications pathologiques des vaisseaux sanguins des patients atteints de la maladie d’Alzheimer sont considérablement améliorées par la médine », explique le Dr Jonas Neher du site de Tübingen du DZNE, qui a dirigé l’étude.
L’Institut Hertie pour la recherche clinique sur le cerveau à Tübingen, l’Université de Tübingen et diverses institutions et partenaires internationaux ont également été impliqués dans ce projet à long terme.
Medin appartient au groupe des amyloïdes. Parmi ces protéines, l’amyloïde-β est surtout connue parce qu’elle s’agglutine dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Ces agrégats se déposent alors à la fois sous forme de plaques dites directement dans le tissu cérébral, mais aussi dans ses vaisseaux sanguins, endommageant ainsi respectivement les cellules nerveuses et les vaisseaux sanguins. Mais alors que de nombreuses études se sont concentrées sur l’amyloïde-β, la médine n’a pas suscité d’intérêt. « Il y avait peu de preuves de pathologie, c’est-à-dire d’une découverte cliniquement frappante associée à la médine – et c’est souvent la condition préalable à une étude plus approfondie d’un amyloïde », explique Jonas Neher.
Cependant, la médine se trouve en fait dans les vaisseaux sanguins de presque toutes les personnes de plus de 50 ans, ce qui en fait l’amyloïde la plus connue. Avec son équipe, Jonas Neher a initialement découvert que la médine se développe même chez les souris vieillissantes, et a rapporté cette découverte il y a deux ans dans la revue scientifique PNAS. Plus les souris vieillissent, plus la médine s’accumule dans les vaisseaux sanguins de leur cerveau, a-t-on découvert à l’époque. De plus, lorsque le cerveau devient actif et déclenche une augmentation de l’apport sanguin, les vaisseaux avec des dépôts de médine se dilatent plus lentement que ceux sans médine. Cette capacité des vaisseaux sanguins à se dilater est cependant importante pour fournir au cerveau de manière optimale de l’oxygène et des nutriments.
Pour leurs derniers résultats, les chercheurs se sont appuyés sur cette base et se sont penchés spécifiquement sur la maladie d’Alzheimer. Premièrement, ils ont pu montrer dans des modèles de souris Alzheimer que la médine s’accumule encore plus fortement dans les vaisseaux sanguins du cerveau si des dépôts d’amyloïde-β sont également présents. Il est important de noter que ces résultats ont été confirmés lors de l’analyse des tissus cérébraux de donneurs d’organes atteints de la maladie d’Alzheimer. Cependant, lorsque les souris ont été génétiquement modifiées pour empêcher la formation de médine, beaucoup moins de dépôts d’amyloïde-β se sont développés et, par conséquent, moins de dommages aux vaisseaux sanguins se sont produits.
« Il n’y a qu’une poignée de groupes de recherche dans le monde qui travaillent sur la médecine », déclare Jonas Neher. Plus récemment, une étude américaine a rapporté que les niveaux de médine peuvent augmenter chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Cependant, il est resté difficile de savoir si cette augmentation est simplement une conséquence de la maladie ou si elle en est l’une des causes.
« Nous avons maintenant été en mesure de montrer à travers de nombreuses expériences que la médine favorise réellement la pathologie vasculaire dans les modèles d’Alzheimer », a déclaré Neher. Ainsi, les dépôts de médine sont en effet une cause de dommages aux vaisseaux sanguins. « Et cela indique que medin est l’une des causes de la maladie », a déclaré Neher.
Dans leurs études, les chercheurs ont coloré des coupes de tissus de souris et de patients atteints de la maladie d’Alzheimer de telle manière que des protéines spécifiques deviennent visibles. Cela leur a permis de montrer que la médine et l’amyloïde-β sont déposées ensemble dans les vaisseaux sanguins du cerveau – la co-localisation est le terme technique pour cela. Dans l’étape suivante, ils ont pu prouver que ces deux amyloïdes se co-agrègent également, c’est-à-dire forment des dépôts mixtes.
« Étonnamment, medin interagit directement avec l’amyloïde-β et favorise son agrégation – c’était complètement inconnu », résume Jonas Neher.
C’est précisément de cette idée que les chercheurs tirent espoir pour le développement d’un nouveau traitement. « Medin pourrait être une cible thérapeutique pour prévenir les dommages vasculaires et le déclin cognitif résultant de l’accumulation d’amyloïde dans les vaisseaux sanguins du cerveau », concluent-ils. Il est incontesté parmi les experts qu’en plus des agrégats d’amyloïde-β dans le tissu cérébral, le développement de la maladie d’Alzheimer est également favorisé par des altérations vasculaires – c’est-à-dire une fonction réduite ou des dommages aux vaisseaux sanguins. Par conséquent, les traitements qui ciblent non seulement les plaques, mais également les vaisseaux sanguins affectés pourraient aider les patients.
Ensuite, il faudra maintenant déterminer si les agrégats de médine peuvent être éliminés thérapeutiquement et si cette intervention a réellement un effet sur les performances cognitives. Les scientifiques veulent d’abord tester cela sur des modèles de souris, car ceux-ci reflètent très bien les changements pathologiques chez les patients atteints d’Alzheimer.
Référence : « Medin co-aggregates with vascular amyloid-β in Alzheimer’s disease » par Jessica Wagner, Karoline Degenhardt, Marleen Veit, Nikolaos Louros, Katerina Konstantoulea, Angelos Skodras, Katleen Wild, Ping Liu, Ulrike Obermüller, Vikas Bansal, Anupriya Dalmia, Lisa M. Häsler, Marius Lambert, Matthias De Vleeschouwer, Hannah A. Davies, Jillian Madine, Deborah Kronenberg-Versteeg, Regina Feederle, Domenico Del Turco, K. Peter R. Nilsson, Tammaryn Lashley, Thomas Deller, Marla Gearing, Lary C Walker, Peter Heutink, Frederic Rousseau, Joost Schymkowitz, Mathias Jucker et Jonas J. Neher, 16 novembre 2022, La nature.
DOI : 10.1038/s41586-022-05440-3
